CFTR modulátorová terapie

Terapie modulátorem transmembránového regulátoru vodivosti (CFTR) cystické fibrózy jsou navrženy tak, aby korigovaly nefunkční protein vyrobený genem CFTR. Vzhledem k tomu, že různé mutace způsobují různé defekty proteinu, jsou dosud vyvinuté léky účinné pouze u lidí se specifickými mutacemi.

Eixstující CFTR modulátory

Pro lidi s určitými mutacemi CFTR existují čtyři modulátory CFTR.

  • ivacaftor (Kalydeco ® )
  • lumacaftor / ivacaftor (Orkambi ® )
  • tezakaftor / ivakaftor (Symkevi ® )
  • elexacaftor / tezacaftor / ivacaftor (Kaftrio ™)

Modulátory CFTR byly schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) i Evropskou lékovou agenturou (EMA) pro lidi se specifickými mutacemi CF. Prvním krokem, jak zjistit, zda můžete tyto léky užívat, je znát Vaše CF mutace. Pokud neznáte své mutace, prostudujte si lékařskou zprávu, kde tuto informaci najdete nebo se zeptejte svého lékaře.

1Ivacaftor - lék Kalydeco

U lidí s CF, kteří mají hradlové mutace, jsou „vrata“ do chloridového kanálu na povrchu buňky uzamčena. Ivacaftor, modulátor CFTR známý jako potenciátor, se váže na defektní protein na povrchu buňky a otevírá chloridový kanál (udržuje otevřenou bránu), takže může protékat chlorid a reguluje množství tekutin na povrchu buňky.

Ivacaftor je schválen pro lidi s CF ve věku od 6 měsíců, kteří mají jednu z následujících mutací:

Hradlové mutace

G178R G1244E S549R
G551D G1349D S1251N
G551S S549N S1255P

Mutace spojů

711 + 3A → G 3272-26A → G 3272-26A → G
2789 + 5G → A 3849 + 10kbC → T

Mutace vedení

R117H

Mutace zbytkových funkcí

A455E E193K R117C
A1067T F1052V R347H
D110E F1074L R352Q
D110H G1069R R1070Q
D579G K1060T R1070W
D1152H L206W S945L
D1270N P67L S977F
E56K R74W

2Lumacaftor + Ivacaftor - lék Orkambi

Lumacaftor / ivacaftor je kombinovaná léčba, která je schválena EMA pro lidi se dvěma kopiemi mutace F508del. Lumacaftor je modulátor známý jako korektor. Pomáhá proteinu F508del-CFTR vytvářet správný tvar, přenášet na povrch buňky a zůstat tam déle. Ale i při použití lumakaftoru se na povrch buněk dostane jen asi třetina proteinu CFTR a tyto proteiny se neotevřou natolik, aby umožnily chloridu projít buněčnou membránou. Pokud se použije korektor v kombinaci s potenciátorem – například ivacaftorem – k udržení otevřené brány proteinu CFTR, může poté proudit dostatek chloridu, aby se příznaky CF snížily.

Kombinovaná léčba lumakaftor / ivakaftor je předepisována lidem ve věku od 2 let, kteří mají dvě kopie mutace F508del, což je nejčastější CF mutace.

3Tezacaftor + Ivacaftor - lék Symkevi

Tezacaftor, další korektor, působí stejným způsobem jako lumacaftor: Pomáhá proteinu CFTR vytvářet správný tvar, přenášet na buněčný povrch a zůstat tam déle. Rozdíl mezi korektory spočívá v tom, že se ukázalo, že kombinace tezakaftor / ivakaftor má méně nežádoucích účinků – jako je tlak na hrudi – a lékové interakce než lumacaftor / ivakaftor.

Kromě poskytnutí další možnosti léčby pro lidi ve věku 6 let a starší se dvěma kopiemi mutace F508del je tezacaftor / ivacaftor také schválen pro lidi ve věku 6 a starší s jedinou kopií jedné z 26 specifikovaných mutací.

Mutace zbytkových funkcí

711+3A→G D110H F1052V
2789+5G→A D579G F1074L
3272-26A→G D1152H K1060T
3849+10kbC→T D1270N L206W
A455E E56K P67L
A1067T E193K R74W
D110E E831X R117C

Klinická studie EVOLVE F508del/F508del

Účinnost nového léku na pacienty, kteří nesou mutace F508del/F508del, byla zkoumána v klinické studii s názvem EVOLVE. Po 24 týdnech léčby vykázali tito pacienti zlepšení plicních funkcí (FEV1) o 3,4 %. V porovnání se skupinou na placebu pak dokonce o 4 % s tím, že se výskyt plicních exacerbací snížil o 35 %. To jsou výsledky srovnatelné s dřívějším testováním léku Orkambi.

Důležitý rozdíl se však týká nežádoucích účinků léčby. Nebyly totiž zjištěny žádné, které by se vyskytovaly u pacientů na léčbě Symkevi častěji než u pacientů bez léčby. To znamená, že nový lék je lépe snášen než Orkambi, který někteří pacienti netolerují (dušnost, tlak na hrudi). Navíc nedochází k výrazným lékovým interakcím, na které je potřeba pamatovat v případě Orkambi.

Klinická studie EXPAND F508del/reziduální

Účinnost nového léku na pacienty, kteří mají kombinaci mutace F508del a mutace nesoucí reziduální funkci, byla zkoumána v klinické studii s názvem EXPAND. V této studii byl srovnáván efekt Kalydeca (s účinnou látkou ivakaftor) a efekt Symkevi (v kterém je nejen ivakaftor, ale i tezakaftor). Po 8 týdnech léčby se plicní funkce (FEV1) zlepšily u obou skupin léčených pacientů (ve srovnání proti skupině pacientů na placebu), ale skupina na Symkevi se zlepšila více. O další 2.1 % oproti skupině na Kalydecu. Znamená to, že i tito pacienti, kteří až dosud mohli být na léčbě lékem Kalydeco (pouze v USA), mohou dosáhnout lepších výsledků, když budou léčbě Symkevi.

4Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor - lék Kaftrio

Nejnovější CFTR modulátor elexacaftor / tezacaftor / ivacaftor (Kaftrio) je známý jako trojkombinace. Kombinuje novou generaci korektoru elexacaftor s tezacaftorem / ivacaftorem. Stejně jako lumacaftor a tezacaftor také elexacaftor pomáhá proteinu F508del-CFTR vytvářet správný tvar, aby mohl přenášet chlorid na povrch buňky. Protože elexakaftor opravuje další chybu ve tvorbě proteinu F508del-CFTR, včetně jeho použití s ​​tezakaftorem / ivakaftorem pomáhá proteinu CFTR fungovat lépe než jiné modulátory a co je důležité – pro ještě větší počet lidí s CF.

Trojitá kombinace byla schválena pro lidi s CF ve věku 12 let a starší, kteří mají alespoň jednu kopii mutace F508del.

Klinická studie F508del/F508del

Při klinické studii na 107 pacientech s dvojitou mutací F508del bylo prokázáno zlepšení plicní funkce (FEV1) pacientů skupiny užívající Kaftrio o 10,4 % oproti skupině užívající lék Symkevi.